乙型肝炎疫苗（HepB）进行免疫效果分析的研究

导语
接种乙型肝炎(乙肝)疫苗（HepB）后仍有部分接种者乙肝病毒表面抗体(Hepatitis B surface antibody,抗-HBs)滴度呈现低/无应答状态,低/无应答人群在暴露后仍然易感染HBV并可能转化成慢性携带者。我国以新生儿为主要免疫接种对象,采用简便有效的方法提高低/无应答新生儿抗-HBs应答水平是多年来研究者关注的焦点,也是在疫苗应用中亟待解决的问题。因此本研究通过对HepB基础免疫后低/无应答新生儿再免疫3剂HepB进行免疫效果分析,为提高新生儿抗-HBs应答水平的相关策略提供参考依据。
                                  

背景

乙型病毒性肝炎(乙肝)由乙肝病毒  (HePatitisBVirus，HBv)引起的全球性传染病，全世界乙肝病毒表面抗原   (HePatitisBsurfaceantigen，HBsAg)携带者约有3亿，亚洲2亿多[l]。我国属于HBv高流行地区， 1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，全人群HBsAg携带率为9.75%，HBv总感染率为57.63%，据此估算全国HBv感染人数>7亿[2l，长期HBsAg携带者 1.2亿，占全球乙肝携带者的1/3，后者约25%最终将转化成慢性肝病，包括肝硬化和原发性肝细胞癌 (Hepatoeellulareareinoma，HCe)。原发性Hee中50%由于HBV感染导致，HBV的致癌作用仅次于人类已知致癌物中的烟草l3]。估计中国每年约有26.3万人死于与乙肝相关的肝脏癌症或肝硬化，占全球乙肝相关总死亡的37.50%。

作用
HBv感染对患者本人、家庭和社会造成严重的经济负担，按照2001年人均国内生产总值(GDP)估算乙肝造成的总经济损失高达586.29亿~1077.97亿元。我国人群中约35%~40%HBsAg携带者是由母婴围产期传播引起的。据文献报道，HBsAg阳性和乙肝病毒e抗原   (HepatitisBeantigen，HBeAg)阴性者母亲传HBV给新生儿的)L率为700，0一80%，HBsAg和HBeAg同时阳性的母亲传HBv给新生儿的几率可达95%[4]，且新生儿感染HBV后，90%~95%发展成慢性HBv携带状态[sl。乙肝疫苗  (HePatitisBvaccine，HePB)接种是预防乙肝的有效途径，是阻断HBV母婴传播的最佳手段。越早接种HePB，就越早预防HBV的感染。台湾地区和广西壮族自治区隆安县队列研究表明，接种HePB不仅可预防乙肝，也可以预防由HBv感染引起的肝硬化和原发性HCC。
                                   

由于T型肝炎(丁肝)病毒  (HepatitisDvirus，HDV)必须在HBv感染的基础上才能感染，所以接种H叩B还可预防丁肝。我国卫生部于1992年将HePB纳入计划免疫管理，对所有新生儿按0，1，6个月程序接种3剂HePB，自2005年6月旧起改为全部免费接种。2006年1月发布了《2006一2010年全国乙型病毒性肝炎防治规划》，明确我国HepB接种对象是新生儿，其次为幼儿和高危人群。2006年我国开展乙肝血清流行病学调查，结果显示，我国儿童HBV感染率明显下降，而成人的HBsAg阳性率仍然维持在很高的水平，说明H叩B在预防儿童感染HBv方面发挥了很好的作用。尽管全球现有上市的重组HePB(酵母)己经取得了较大的改善并获得了较好的免疫效果，但仍有1%~10%的健康成人和新生儿不能产生乙肝病毒表面抗体   (HepatitisBsurraceantibod%抗一HBS)。新生儿HepB免疫三针后1一6月经检测抗一HBs滴度 )10mIU/ml才表示抗体阳性，抗一HBs滴度在 10mIU/ml一99mIU/ml，定义为低应答;抗一HBS滴度 <10mIU/ml的定义为无应答。低/无应答人群在暴露后仍然易感染HBV并可能转化成慢性携带者，有研究建议成人在全程接种3剂HePB后1一3个月检测抗.HBs滴度水平。

如果无应答者在暴露后，仍易感染HBv，建议再免疫3剂HePB并联合接种HBIG。另外， JackAD研究中发现抗一HBs滴度。

影响HePB免疫接种效果因素除了宿主免疫反应外，还与HepB的种类、剂量、针次和首针(HePB)是否及时等均有关。国外文献报道在提高HePB低/无应答研究中发现含有CpG基序的脱氧寡核普酸(cpG一oPN)作为佐剂的或含有前s基因的HePB可以提高抗体水平。国内学者在证实了CpG一OPN作为佐剂的作用外，还研究发现CpG•OPN纳米粒作为佐剂在提高无应答者的抗一HBs的阳性率更有效。另有学者发现对于在多次接种HePB后，仍为无免疫应答的成人中应用甲乙肝联合疫苗可以提高抗体阳性率。有学者研究发现接种重组HePB(汉逊酵母)苗，其抗一HBs阳性率成人要优于新生儿。还有研究发现重组HePB(汉逊酵母)和重组HePB(酵母)疫苗在新生儿免疫接种后其抗一HBs阳性率与滴度差异无统计学显著性。刘崇柏等研究表明接种大剂量HePB所产生的抗一HBs阳性率要优于小剂量。还有学者认为大剂量抗原能引起T细胞和B细胞耐受，而导致低/无应答。美国研究表明新生儿出生体重<1700g的儿童由于接种后低/无应答率高而需要延迟接种HepB。
                         
有研究表明，新生儿越早接种HePB，应答效果越好。而且HePB未能实现及时接种造成了部分新生儿的低/无应答。个别报道也指出，新生儿HePB抗.HBs滴度无婴幼儿和青少年高，怀疑与新生儿免疫系统尚未完成发育成熟有关。在细胞免疫方面，国内外研究结果均表明HePB低/无应答与白细胞介素(Intedeukin，IL)的含量有关系。T细胞的增殖与分化依赖于IL一2和IL一6及其受体的产生和结合，而且IL一2可促进B细胞增殖，IL一6可促进B细胞分化为能产生抗体的浆细胞。IL一2和IL一6在HePB在机体内的免疫应答发挥着重要的作用。有研究发现IL一2的量和HePB应答存在着正相关系，但这种正相关关系是否是IL一2和IL一6的共同的作用引起的结果有待进一步研究，IL一2和IL一6在低应答的含量是否与无应答组和应答组存在差异，现在还尚未定论。